АСПИРИН ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА: ЗАЧЕМ, КОГДА,
СКОЛЬКО?
Е. И. КИНОШЕНКО*
Тромбоциты играют ключевую роль в возникновении нестабильной
стенокардии, острого инфаркта миокарда и внезапной смерти [7]. В связи с этим
особую актуальность приобретает антиагрегантная
терапия при ишемической болезни сердца (ИБС).
Аспирин в качестве антиагреганта начал применяться с 60-х годов нашего столетия, однако только с открытием простациклин-тромбоксановой системы стал известен механизм
его антиагрегационного действия. Аспирин является
ингибитором циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты, причем средние терапевтические дозы
подавляют как синтез проагреганта и вазоконстриктора тромбоксана А2
(ТХА2), так и (что
является крайне нежелательным) образование антиагреганта
и вазодилататора простациклина (ПГI2)
сосудистой стенкой. Низкие дозы аспирина необратимо ингибируют тромбоксансинтетазу тромбоцитов, практически не подавляя
сосудистую циклооксигеназу [34].
До настоящего времени не утихают споры об оптимальной
дозе, длительности применения аспирина с целью первичной и вторичной
профилактики ИБС, а также при лечении острых коронарных синдромов.
Многочисленные многоцентровые исследования по применению
аспирина при ИБС часто терпели неудачу, что можно объяснить с точки зрения
подавления применяемыми дозами препарата синтеза как ТХА2, так и ПГI2, а в условиях коронарного атеросклероза, при котором
наблюдается сдвиг соотношения ТХА2/ПГI2 влево, это может
приводить к еще большему преобладанию ТХА2.
6-летнее исследование, проведенное среди здоровых мужчин-врачей, получавших
аспирин в дозе 500 мг/сутки, хоть и
выявило снижение смертности от сосудистых заболеваний на 10%, однако влияние
препарата на частоту возникновения инфаркта миокарда было не столь выражено
[31]. J.F. Manson et al. [23] cообщают о результатах
применения аспирина в дозе 325 мг через день 11037 врачам на протяжении 60,2
месяцев. Исследователи отметили снижение риска развития инфаркта миокарда по
сравнению с контрольной группой на 44%. Вместе с тем не отмечалось влияния
аспирина на частоту возникновения стенокардии. Тем не менее, препарат в дозе
325 мг через день был официально рекомендован в США как средство первичной
и вторичной профилактики ИБС [11].
Более впечатляют результаты рандомизированных
исследований с применением низких доз аспирина. В течение 2 лет для лечения
больных, перенесших инфаркт миокарда, применялся аспирин в дозах 30, 60 и 1000
мг в сутки. Через 2 года повторный инфаркт миокарда и внезапная смерть
отмечались соответственно у 6,7%, 8,9% и 16,3% обследованных. Авторы сделали
заключение, что оптимальной дозой для вторичной профилактики инфаркта миокарда
является 30 мг в сутки [10]. Ежедневный прием 75 мг аспирина в течение 3
месяцев больными, перенесшими инфаркт миокарда или страдающими нестабильной
стенокардией, с предварительным лечением в течение 5 дней гепарином в суточной
дозе 30000 ЕД, способствовал уменьшению риска развития инфаркта миокарда на 50%
[40]. Применение 160 мг аспирина в сутки в течение 5 недель позволяло снизить
смертность больных инфарктом миокарда на
23% [16].
Аспирин ингибирует агрегацию тромбоцитов in vivo в концентрациях 3-5 мкМ/л, тогда как in vitro - в
концентрациях 40-50 мкМ/л, однако при увеличении
времени инкубации кровяных пластинок с аспирином препарат проявляет свои антиагрегационные свойства in vitro в
концентрации 3 мкМ/л [35], что объясняет, каким
образом даже очень низкие дозы аспирина (1 мг/сутки) могут оказывать антитромбоцитарное действие. В эксперименте было показано,
что добавление аспирина до тромбообразования
приводило к улучшению последующего тромболизиса урокиназой (47% от контроля), если же аспирин вводился
после формирования тромба, то тромболизис не
улучшался [37]. Добавление крови лиц, получавших ежедневно 25 мг аспирина, к
субэндотелиальному матриксу вызывало значительное уменьшение формирования
тромба [8]. Следовательно, применение аспирина при остром инфаркте миокарда
необходимо, по мнению M. Heras et al. [14] именно для предотвращения поздних реокклюзий коронарной артерии, причем доза 80 мг в сутки
при длительном приеме является оптимальной. L. Lin et al. [20] обращают внимание на необходимость
дифференцированного подхода к применению низких доз аспирина у больных инфарктом
миокарда в зависимости от концентрации КФК в крови: при значительном повышении
уровня фермента доза аспирина 100 мг в сутки слабее ингибирует агрегацию
тромбоцитов и синтез ТХА2,
чем при средних величинах КФК в крови. K. Winter et al. [41] считают, что введение 100 мг аспирина
внутривенно или 150 мг per os достаточно эффективно у больных с острым инфарктом
миокарда, нестабильной стенокардией, "немой" ишемией миокарда, причем при
инфаркте миокарда значительно уменьшается смертность как при монотерапии, так и в сочетании с тромболитиками.
Аспирин был найден во всех коронарных артериях
больных при применении в дозе 100 мг в сутки [26], которая обеспечивала
необратимое подавление циклооксигеназы тромбоцитов на
протяжении всего времени их жизни (около 8 дней), а синтезировать циклооксигеназу были способны только новые тромбоциты,
обладающие энзиматической активностью.
Наш опыт применения аспирина при инфаркте миокарда позволяет
определить показания к назначению препарата. Аспирин в дозе 100 мг в сутки
должен включаться в терапию при наличии у больных необратимой, двухволновой, с высокой степенью агрегации тромбоцитов,
снижении чувствительности кровяных пластинок к простациклину
до 4 нг/мл и образовании в них малонового
диальдегида, являющегося индикатором метаболизма ТХА2, до 7,0 нМ/109 Тр. [1]. Трехнедельное
лечение приводило к уменьшению агрегационной активности, повышению
чувствительности тромбоцитов к простациклину, что
сопровождалось улучшением клинического течения заболевания - снижением частоты
рецидивов, фатальных нарушений ритма, острой левожелудочковой недостаточности и
кардиогенного шока [2]. Вероятно, неэффективность
аспирина в суточной дозе 250 мг при инфаркте миокарда [4], может быть объяснено
именно завышением дозы данного препарата.
S.E. Husted et al. [15] при остром инфаркте миокарда рекомендуют
внутривенное болюсное введение аспирина. 25, 50 и 100
мг препарата подавляли синтез ТХА2
соответственно на 71%, 90% и 100%. Наиболее существенное влияние аспирин
оказывал в дозе 100 мг: через 24 часа образование ТХА2 было ингибировано на 96,5%, через 48 часов - на
93,4%.
Доказательством эффективности аспирина в низких дозах
при стабильной стенокардии служат результаты исследования G. Montalescot et al. [27]. У
больных стенокардией и исходно повышенной в 2,6 раза экскрецией с мочой
метаболита ТХА2,
ежедневный прием 50 мг аспирина обеспечивал стойкое подавление синтеза ТХА2 при неизмененной
экскреции метаболита ПГI2 с мочой. Стимуляция предсердий у больных контрольной
группы приводила к выбросу ТХА2
и лактата в коронарный синус; у больных, получавших
аспирин, не отмечалось острого выброса ТХА2,
несмотря на индукцию ишемии. Несомненным достоинством аспирина является его
быстрый антитромбоцитарный эффект: уже через 5 минут
после внутривенного введения препарата значительно ингибируется агрегация
тромбоцитов и синтез ТХА2
[17], тем самым предотвращается цитотоксическое действие на клетки эндотелия,
характеризующееся возрастанием внутриклеточного Са2+ и снижением продукции эндотелий-зависимого
фактора релаксации [28].
По сравнению с высокими дозами аспирина (500 мг в сутки),
у больных, перенесших инфаркт миокарда, лучший клинический эффект в течение 12
месяцев лечения был отмечен в группе, получавшей препарат в очень низкой дозе -
20 мг/сутки. Однако R. Knapp et al. [18] отметили, что селективный эффект аспирина более
тяжело получить у пожилых людей, в связи с чем рекомендовали принимать препарат
по 20 мг 2 раза в день.
Известно, что в утренние часы суток наиболее велик
риск возникновения инфаркта миокарда и внезапной смерти [30]. Отчасти это
связано с повышением функциональной активности тромбоцитов. Аспирин в низких
дозах предотвращает гиперактивность тромбоцитов в
утренние часы у здоровых лиц, а также под влиянием физической нагрузки [24]. G. Montalescot [26] предлагает использовать аспирин в низких дозах
как средство первичной профилактики ИБС у лиц с факторами риска.
Аспирин ингибирует вторую волну агрегации тромбоцитов,
тогда как в структуре циркулирующих в крови больных нестабильной стенокардией тромбоцитарных агрегатов преобладают обратимо
агрегированные тромбоциты [5]. С учетом этого объясним более существенный антиагрегационный эффект комбинации курантила
и низких доз аспирина, так как курантил ингибирует
первую волну агрегации, выделение АДФ из эритроцитов, спонтанную агрегацию
кровяных пластинок, а также увеличивает уровень внутриклеточного цАМФ [32].
До настоящего времени далеко не все исследователи рассматривали
аспирин в качестве действенного антиагреганта [3].
Например, у больных, перенесших пересадку сердца, данный препарат оказывается
неэффективным, несмотря на высокую агрегационную активность тромбоцитов [20].
По сравнению с аспирином более существенный эффект
имеют антагонисты рецепторов ТХА2/эндоперекисей простагландинов и ингибиторы тромбоксан-синтетазы, так как они не влияют на сосудистую циклооксигеназу. Так, двойной ингибитор ридогрель
более эффективно уменьшает риск развития ишемических осложнений у больных
инфарктом миокарда, однако аспирин не уступает в ингибировании ТХА2 и усилении фибринолитической активности тромболитиков
[33].
Несомненно, ТХА2, синтез которого ингибируется аспирином, является
мощным, но не единственным проагрегантом. Не менее важная роль в
повышении функциональной активности тромбоцитов принадлежит серотонину
[13], фактору активации тромбоцитов [38], состоянию рецепторов гликопротеина GP IIb/IIIa [42], содержанию белковых молекул GMP-140 на поверхности тромбоцитов [29].
С учетом воздействия этих факторов разворачиваются исследования
по изучению эффективности комбинации низких доз аспирина с антагонистом серотониновых рецепторов цитансерином
для вторичной профилактики нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда [21],
предлагается комбинация аспирина с ингибитором фактора активации тромбоцитов
[12], прямыми ингибиторами тромбина [9], антикоагулянтами [25, 39]. Обнадеживающими
являются результаты применения тиклопидина - дезагреганта, блокирующего начальные стадии агрегации тромбоцитов
путем нарушения связывания фибриногена и фактора Виллебранда
с IIb/IIIa рецепторами, и, если
С.В. Шалаев, И.А. Межецкая
[6] указывают на более благоприятное действие тиклопидина
на функциональную активность тромбоцитов, чем аспирина в суточной дозе 320 мг, то
B. Magnani, F. Semprini [22] считают, что тиклопидин
является альтернативным препаратом только в случаях толерантности к аспирину.
Несмотря на критические замечания в адрес аспирина, данный
препарат наиболее часто применяется в качестве антиагреганта
у больных острыми и хроническими формами ИБС, а также средства для первичной и
вторичной профилактики. При его назначении следует учитывать исходное состояние
тромбоцитарного гемостаза, липидный спектр крови,
возраст, индивидуальную чувствительность. Анализ современной литературы, посвященной
данному вопросу, показывает, что при ИБС наиболее оптимальны низкие дозы
аспирина [50-160 мг в сутки), которые надежно снижают агрегацию кровяных
пластинок и синтез в них ТХА2
и не обладают существенными побочными действиями.
Литература
1. Киношенко Е.И., Кононенко
Л.Г., Киношенко К.Ю. Основные принципы фармакологической коррекции тромбоцитарного гемостаза при ишемической болезни сердца. //
В кн.: Клиническая фармакология и терапия. - Харьков, 1994. - С. 38-42.
2. Киношенко Е.И.,
Кононенко Л.Г., Кожин М.И. О целесообразности
применения низких доз аспирина у больных инфарктом миокарда. // В кн.:
Всероссийская научная конференция кардиологов. - Санкт-Петербург, 1993. - С.
89-90.
3. Сидоренко Б.А., Ботолова Е.М., Голикова А.А. Антиагреганты в лечении
больных ишемической болезнью сердца. // Кардиология. - 1993. - N 3. - С.
67-73.
4. Сидоренко Б.А, Ботолова Е.М., Голикова А.А. и др. Влияние ацетилсалициловой кислоты на
показатели тромбоцитарного гемостаза у больных
инфарктом миокарда. // Кардиология. - 1992. - N 1. - С. 41-43.
5. Шалаев С.В. Развитие инфаркта миокарда при лечении аспирином
нестабильной стенокардии. Повторные исследования агрегации тромбоцитов и простациклин-тромбоксановой системы. // Кардиология. -
1992. - N 9-10. - С.27-30.
6. Шалаев С.В., Межецкая И.А. Тиклопидин и аспирин при нестабильной стенокардии:
сравнение дезагрегирующих свойств и воздействия на
мембраны тромбоцитов // Кардиология. - 1993. - N 5. - С. 9-12.
7. Arbustini E., Grasso M., Diegoli M. et al. Coronary atherosclerotic plaques with
and without thrombus in ischemic heart syndromes: a morphologic, immunohistochemical and biochemical study. // Am. J. Cardiol. - 1991. - Vol. 68, N 7. - P. 36B-50B.
8. Eirert W.C., Weisenberger H., Brickl G. et al. The combination of low-dose aspirin with dipyridamole is superior to either drug alone in
pharmacological study in 90 volunteers. // Philippins
J. Cardiol. - 1990. - Vol. 19, N 1. - P. I-140, SS 629.
9. FitzGerald G.A., Shipp T. Antiplatelet
and anticoagulant drugs in coronary vascular disease. // Ann. Epidemiol. - 1992. - Vol. 2, N 2. - P. 529-542.
10. Forster W., Hoffman W. Two-year
follow-up study on the use of acetylsalicylic acid to prevent reinfarction and cardiac death in patients from
11. Furberg C.D. Secondary prevention trials after acute myocardial
infarction. // Amer. J. Cardiol. - 1987. - Vol. 60, N 2. -
P. 28A-32A.
12. Ghooi R.B., Thatte S.M., Joshi
P.C.
The mechanism of action of aspirin - is there anything beyond cyclo-oxygenase? // Med - Hypotheses. - 1995. - Vol. 44, N 2. - P. 77-80.
13. Grover G.J., Parham C.S., Youssef S., Ogletree A.M. Protective effect of serotonin receptor
antagonist citanserin in two canine models
pacing-induced myocardial ischemia. // Pharmacology. - 1995. - Vol. 50, N 5. - P77-806-297.
14. Heras M., Chesbro J.S.,
Gersh B.G. et al. Emergency thrombolysis
in acute myocardial infarction. // Ann. Emerg. Med. -
1988. - Vol. 17, N
11. - P. 1168-1175.
15. Husted S.E., Kristensen
S.D., Vissinger Y. et al.
Intravenous acetylsalicylic acid-dose related effects on platelet function and fibrinolysis in healthy males. // Thromb.
Haemost. - 1992. - Vol. 68, N 2. - P. 226-229.
16. ISIS-2 (Second International Study of
Infarct Survival) Collaborative Group Randomesed
trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17187
cases of suspected acute myocardial infarction. // ISIS-2. - Lancet. - 1988. -
II - P. 349-360.
17. Jimenes A.H., Stubbs M.E., Tofler G.H. et al.
Rapidly and duration of platelet suppretion by
enteric-coated asririn in healthy young men. // Am.
J. Cardiol. - 1992. - Vol. 69, N 3. - P 258-262.
18. Knapp H.R., Healy C., Lawson G., FitzGerald G.A. Effect of low-dose aspirin on
endogenous eicosanoid formation in normal and
atherosclerotic men. // Thromb. Res. - 1988. - Vol.
50, N 3. -
P. 377-386.
19. Lin L., Xu
S.H., Yan X.W. The effect
of low dose aspirin on the platelet function in patients with acute myocardial infarctim. // Chung. Hua. Nei. Ko. Tsa.
Chin. - 1993. - Vol. 32, N 8.-
P. 542-544.
20.de-Lorgeril M., Dureau G., Boissonnat P. et al. Increased platelet aggregation after
heart transplantation: influence of aspirin. // J. Heart Lung Transplant.
- 1991. - Vol. 10, N
4. - P. 600-603.
21. Machado A.P., Saavedra
J.A., Ribeiro C. Insights into the role of thromboxane A2 and serotonin in pathogenesis of unstable
angina. // Rev. Port. Cardiol. - 1994. - Vol. 13, N 12. - P. 935-946.
22. Magnani B., Semprini F. Aspirina a bosse dosi nel
trattamento a lungo termine
23. Manson J.E., Grobbee D.E., Stampfer M.J. et al. Aspirin in
the primary prevention of angina pectoris in the randomized trial of
24. Mc
Call N.T., Tofler G.H., Schafer A.I. et al. The effect
of enteric-coated aspirin on the morning increase in platelet activity.
// Am. Heart J. - 1991. - Vol. 121, N 5. - P. 1382-1388.
25. Meadle T.W. Thrombosis and cardiovascular disease. // Ann. Epidemiol. - 1992. - Vol. 2, N 4. - P. 353-364.
26. Montalescot G. Use of aspirin in coronary disease
(editorial). // Presse-Med. - 1995. - Vol. 24, N 20. - P. 925-927.
27. Montalescot G., Maclouf J., Drobinski
G. et al. Eicosanoid biosynthesis in patients
with stable angina: beneficial effects of very low dose aspirin. // J. Am.
Coll. Cardiol. - 1994. - Vol. 24, N 1. - P. 33-38.
28. Numano F., Kishi Y., Ashikaga T. et al. What
effect does controlling platelet have on atherosclerosis? // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1995. - Vol. 748. - P. 383-392.
29.
Pan Y.Z., Wu B.M., Yong X.S. The
clinical significance of platelet activation during exercise-induced myocardial
ischemia. // Chung Hua. Nei.
Ko. Tsa. Chin. - 1994. -
Vol. 33, N 2. - P. 106-108.
30. Pepine C.J. Therapeutic implications of circadian variations in
myocardial ischemia and related physiologic functions. // Am. J. Hypertens. - 1991. - Vol. 4 (7 Pt 2). - P. 442S-448S.
31. Peto R., Gray R., Collins R. et al. Randomised
trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors. // Br. Med. J. -
1988. - Vol. 296, N
66. - P. 313-316.
32. Prentice C.R.M. Secondary coronary prevention with persantin and aspirin. // Philippins
J. Cardiol. - 1990. - Vol. 19, N 1, Suppl.
- P. I - 139, SS 627.
33. Randomized trial of ridogrel, a combined thromboxane A2 synthetase
inhibitor and thromboxane A2/prostaglandin endoperoxide recepror antagonist,
versus aspirin as adjunct to thrombolysis in patients
with acute myocardial infarction. The Ridogrel Versus
Aspirin Patency Trial (RAPT). // Circulation. - 1994.
- Vol. 89, N 2. - P. 588-595.
34. Rao G.H., Rao A.S., White J.G. Aspirin in
ischemic heart disease - an overview. // Indian Heart J. - 1993. - Vol. 45, N 2. - P. 73-79.
35. Sils D., Rodgers S.E., Lloyd J.V. Inhibition of platelet aggregation
and thromboxane production by low concentration of
aspirin in vitro. // Clin. Sci.
- 1988. - Vol. 74, N
5. - P. 491-497.
36. Sinzinger H., Rauscha F., Fitscha
P. et al. Benefit of 20 mg aspirin (ASA) to prevent reinfarction
- a randomized, double-blind, placebo-controled
trial. // Philippins J. Cardiol.
- 1990. - Vol. 19, N 1,
Suppl. - P. I - 195, P 849.
37. Terres W., Beythien C., Kupper
W., Bleifeld W. Effects of aspirin on in vitro lysis with urokinase on combined
platelet and fibrin thrombi. // Eur. Heart J. - 1989.
- Vol. 10, abstr., suppl. -
P. 362, N 2027.
38. Tselepis A.O., Tsoukatos D., Droudes
C. Et al. Platelet response to aggregatory effect
of platelet activating factor (PAF) ex vivo in patients with acute myocardial
infarction. // Eur. J. Clin.
Invest. - 1994. - Vol. 21, N 5. - P. 490-496.
39. Van de Loo J., Kienast
J. Platelet inhibitors or anticoagulants in prevention after myocardial
infarction? The 1991 state of art (editorial). // Z. Gesamte.
40. Wallentin L. for the RJSK study group in South East Sweden. ASA 75 mg / or
heparin in unstable coronary disease - a randomized placebo-controlled study.
// Eur. Heart J. - 1989. - Vol. 10, abstr., suppl. - P. 320, N 1837.
41.Winter
K., Husted S.E., Vissinger
H.
Low dose acetylsalicylic acid in the antithrombotic
treatment of patients with angina pectoris and acute coronary syndromes
(unstable angina pectoris and acute myocardial infarction). // Pharmacol. Toxicol. - 1994. -
Vol. 74, N3.
- P. 141-147.
42. Yasuda T., Gold H.K., Leinbach R.C. et
al. Kistrin, a polypeptide platelet GP IIb/IIIa receptor antagonist enhances and sustains coronary
arterial thrombolysis with recombinant tissue-type plasminogen activator in a canine preparation. //
Circulation. - 1991. - Vol. 83, N 3. - P. 1038-1047.
ASPIRIN IN ISHEMIC HEART
DISEASE: WHY, WHEN AND HOW MUCH?
E. I. kinoshenko
Summary
As the important
role of plateletes in coronary thrombosis has become
increasingly recognized, use of aspirin has become widespread in the primary
and secondary prevention of unstable angina and myocardial infarction. It is
noteworthy that both low and high doses of aspirin have proved equally
beneficial in acute myocardial ishemia. Low dose
regimens yield adequate inhibition of platelet thromboxane
A2 production, have minimal effect on vascular prostacyclin
synthesis and are clinically effective in reducing the incidence of acute
myocardial infarction or death in patients with unstable angina.
|
|
Киношенко Евгения Игоревна в 1980 году окончила Харьковский медицинский
институт. В течение последующих двух лет обучалась в клинической ординатуре на
кафедре госпитальной терапии. С 1982 года работает ассистентом кафедры
госпитальной терапии. В 1985 году защитила кандидатскую диссертацию. Является
лауреатом Премии Харьковского комсомола 1987 года в области науки, техники и
производства, I премии конкурса молодых ученых
кардиологов Украины 1988 г. Врач-терапевт высшей категории. Является автором 70
печатных работ. Темой докторской диссертацией является изучение тромбоцитарного и лейкоцитарного гемостаза при инфаркте миокарда.