МАТЕМАТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ НА
РАЗВИТИЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ МИКРОАНГИОПАТИИ
М. М. АРИСТАРХОВА*, В. К. ВЕЛИКОВ*,
Б. Б. САЛТЫКОВ*
1. Введение
Диабетическая микроангиопатия
(ДМА) является важным проявлением современного течения сахарного диабета. ДМА
носит генерализованный характер, поражая мелкие
сосуды сетчатки глаз, почек, кожи, нервной системы и других органов и тканей
[1,2,10]. Однако несмотря на большое количество клинических и морфологических
исследований до настоящего времени остается неясным влияние различных
особенностей заболевания на развитие и прогрессирование ДМА. Так, одни
исследователи считают, что ДМА находится в прямой зависимости от тяжести или типа сахарного диабета, другие отдают
ведущую роль продолжительности заболевания или возрасту больных [3,5,8].
Существуют также противоречивые мнения о связи ДМА с наследственной предрасположенностью,
ожирением, изменениями тех или иных констант гомеостаза и т.д. [1,9,11].
Остается открытым вопрос и о том, в какой мере поражение мелких сосудов одного
органа отражает изменения микроциркуляторного русла других органов и тканей.
В связи с этим целью настоящего
исследования явилась математическая оценка влияния 15 различных факторов и
особенностей течения сахарного диабета (см. табл. 1) на возникновение и
развитие ДМА, выделение среди них наиболее значимых показателей в зависимости от изменений
микроциркуляторного русла кожи, сетчатки глаз и почек.
2. Методика
Под нашим наблюдением находилось 150
больных в возрасте от 16 до 73 лет, страдающих сахарным диабетом различной
степени тяжести на протяжении от 1 месяца до 25 лет. У 81 пациента (52 мужчины
и 29 женщин) был диагностирован инсулинзависимый (ИЗД), а у 69 (37 мужчин и 32 женщины) -
инсулиннезависимый (ИНЗД) тип диабета. В момент обследования заболевание было
компенсировано различными лекарственными режимами (препаратами сульфонилмочевины и инсулина). У всех больных проводили инцизионную биопсию кожи бедра под новокаиновой анестезией.
Парафиновые срезы окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофуксином
по Ван-Гизону, фукселином, азокармином по Гейденгайну,
ставили ШИК-реак-цию. При гистологическом
исследовании у 128 больных была выявлена ДМА кожи, выраженность которой была от
начальной до умеренной степени по предложенной нами классификации [4]. Больные
обследовались офтальмологически с целью выявления
простой, препролиферативной и пролиферативной диабетической
ретинопатии, обнаруженной у 119 больных. Диабетическая
нефроангиопатия пренефротической
и нефротической стадий была диагностирована у 70 человек по
клинико-лабораторным данным (многократные анализы мочи, изучение клубочковой
фильтрации почек радиоизотопным методом). У 124 больных при неврологическом
осмотре была обнаружена периферическая нейропатия.
Кроме того у всех больных определяли уровень общего холестерина, b-липопротеидов, содержание антител к инсулину и титр
комплемента в сыворотке крови, соответствие роста и массы тела, а также по
данным анамнеза - наследственную предрасположенность к заболеванию.
Полученные
данные обрабатывали на компьютере по методу однофакторного дисперсионного
анализа [6]. С этой целью проводили группировку больных по степени выраженности сосудистых изменений кожи,
после чего с помощью F-статистики выявляли значимость
каждого изучаемого фактора (продолжительности, тяжести диабета, возраста
больных и т.д.) на степень ДМА кожи.
Аналогичное исследование проводили для ДМА сетчатки глаз и почек.
Исследуемый метод однофакторного дисперсионного анализа позволяет одновременно
учитывать вариабельность изучаемых показателей не только по двум, но и по
большему количеству групп, чем выгодно отличается от традиционных
статистических методов (Стьюдента, одномерного корреляционного анализа и
других). Проводили также пошаговый дискриминантный
анализ [6].
3. Результаты
исследования
Результаты проведенного исследования
приведены в табл. 1, из которой видно, что наибольшее влияние на развитие
ДМА любой локализации имеет продолжительность сахарного диабета (Р<0,001). Обнаруженная значимость для
поражения сосудов тяжести заболевания объясняется, по нашему мнению, особенностями данной выборки, в которой
большинство больных тяжелым диабетом имело длительный период его манифестации.
Обращает на себя внимание, что при наличии ДМА любой локализации значителен
риск развития сосудистых изменений и в других органах и тканях (Р<0,001), что подтверждает генерализованность поражения микроциркуляторного русла при
сахарном диабете. Отмеченную в большинстве случаев статистически достоверную
связь периферической нейропатии с ДМА следует
рассматривать, на наш взгляд, как свидетельство значительной роли изменений
мелких сосудов в генезе поражений
нервной системы [2,7].
Таблица 1
Влияние различных факторов на ДМА
( по
значениям F-статистики )
|
Факторы, влияющие |
Локализация ДМА |
||
|
на ДМА |
кожа |
сетчатка глаз |
почки |
|
Продолжительность
диабета |
40,69**** 74,56**** |
21,37**** 12,16**** |
37,55**** 23,51**** |
|
Тяжесть
диабета |
10,17**** 5,89*** |
12,18**** 10,88**** |
16,38**** 27,99**** |
|
Возраст
больного |
2,58 5,67*** |
1,38 1,24 |
0,57 5,56*** |
|
Наличие
: -
ДМА кожи |
________ |
27,84**** 19,60**** |
30,81**** 17,39**** |
|
- ретинопатии |
40,54**** 33,01**** |
_________ |
19,47**** 9,06**** |
|
- нефроангиопатии |
17,05**** 19,10**** |
9,75**** 10,80**** |
_________ |
|
- нейропатии |
6,70**** 12,54**** |
5,60**** 8,15**** |
1,97**** 3,32* |
|
Холестерин |
1,03 1,83 |
0.91 1,89 |
2,17 1,84 |
|
b-Липопротеиды |
7,25**** 3,48** |
3,96** 3,40** |
3,26* 13,56**** |
|
Клубочковая фильтрация
почек |
5,87*** 1,56 |
6,36**** 2,50 |
6,92**** 0,46 |
|
Ожирение |
3,77** 1,26 |
3,36** 1,37 |
2,80* 0,4 |
|
Наследственная предрасположенность
к диабету |
2,32 1,35 |
0,43 1,24 |
2,92 1,42 |
|
Пол
больного |
1,86 0,84 |
0,78 1,29 |
2,37 0,96 |
|
Антитела
к инсулину |
2,26 0,91 |
1,98 1,11 |
2,44 1,44 |
|
Титр
комплемента |
1,18 0,76 |
0,92 1,23
|
1,39 0,96 |
Примечания: 1) в числителе приведены данные о больных ИЗД, в знаменателе
- ИНЗД, 2) одна звездочка - Р<0,05,
две - Р<0,025, три - Р<0,005, четыре - Р<0,001, где нет указаний, там Р >0,05.
Следует отметить, что для
диагностики ДМА наиболее информативным является морфологический метод
обследования. Так, при изучении биоптатов кожи
характерное поражение мелких сосудов было отмечено у 70 (86,4%) больных ИЗД и
58 (84,1%) больных ИНЗД, в то время как офтальмологически
диабетическая ретинопатия была выявлена у 66 (81,5%)
и 53 (76,8%) больных соответственно, а нефроангиопатия
по клинико-лабораторным тестам еще реже - у 38 (46,8%) и 32 (46,4%) пациентов
соответственно. Об этом же свидетельствует и математический анализ. Так,
наиболее существенным фактором, по данным F-статистики,
для развития ретино- и нефроангиопатий
(после фактора продолжительности заболевания) было наличие ДМА кожи. У больных
ИНЗД было отмечено статистически значимое влияние возраста пациентов на
развитие ДМА кожи и почек. Однако это является лишь подтверждением значимости
продолжительности заболевания, так как наибольший возраст в той или иной группе
исследования соответствовал, как правило, наибольшей продолжительности течения
сахарного диабета. Если у больных ИЗД отмечается ожирение, то это можно
рассматривать как значимый фактор для развития ДМА. При ИНЗД такую зависимость
выявить не удалось в всязи с тем, что у всех обследованных
лиц была избыточная масса тела.
Уровень b-липопротеинов
сыворотки крови существенно влиял на развитие сосудистых изменений при ИЗД и
ИНЗД. Не удалось выявить связи ДМА с содержанием общего холестерина сыворотки
крови, полом больных, уровнем антител к
инсулину и титром комплемента в сыворотке крови (Р>0,05).
Обращает на себя внимание выявленная
прямая корреляция ДМА различной локализации с показателями клубочковой фильтрации
почек у больных с ИЗД, в то время как при ИНЗД такая зависимость не была обнаружена.
Не удалось выявить влияние на
развитие ДМА наследственной предрасположенности к диабету, что свидетельствует
о том, что генетическая предрасположенность к заболеванию и к ДМА не совпадают
друг с другом.
Как видно из табл. 1, в большинстве
случаев каждый из изучаемых факторов оказывает примерно одинаковое влияние на
развитие ДМА различной локализации при ИЗД и ИНЗД, что позволяет предположить
единый механизм или механизмы развития сосудистых изменений при обоих типах
заболевания.
Таблица 2
Данные дискриминантного анализа факторов, влияющих на развитие ДМА
кожи у больных ИНЗД
|
Прогнозируемая |
Фактическая выраженность ДМА |
Всего |
||
|
выраженность ДМА |
отсутствует |
незначи-тельная |
умеренная |
|
|
-
отсутствует |
11 |
2 |
0 |
13 |
|
-
незначительная |
0 |
22 |
24 |
24 |
|
-
умеренная |
0 |
2 |
24 |
26 |
|
Итого |
11 |
26 |
24 |
63 |
Насколько точно выбранные нами
факторы дают возможность прогнозировать развитие ДМА той или иной локализации и
степени выраженности, позволяет определить дискриминантный
анализ. В табл. 2 приведены полученные данные прогнозируемой выраженности ДМА
кожи у больных ИНЗД после анализа всех разбираемых в работе факторов (кроме,
естественно, данных изучения биоптатов кожи) в
сравнении с результатами морфологического исследования, то есть с фактической
выраженностью ДМА. Так, из 63 больных ИНЗД (из расчета исключена малочисленная
группа больных с начальной степенью ДМА, составляющая 6 наблюдений) в биоптатах кожи 11 пациентов сосудистые изменения
отсутствовали, в то время как у остальных была обнаружена незначительная и
умеренная степень выраженности ДМА (по 26 наблюдений). Дискриминантный
анализ прогнозировал отсутствие ДМА в 13, незначительную ДМА - в 24, умеренную
- в 26 наблюдениях соответственно. Следовательно, лишь в 6 случаях (9,5%)
отмечалась ошибка прогноза. Так, отсутствие
ДМА или умеренная ее степень выраженности было прогнозировано (по 2 наблюдения)
у больных с незначительными сосудистыми изменениями, а также в 2 случаях
незначительная ДМА - у лиц с умеренной ее выраженностью. При ретроспективном
анализе этих 6 наблюдений было отмечено, что в 4 случаях морфологические
изменения микроциркуляторного русла относились к "пограничным" и колебались
между незначительной и умеренной ДМА. Таким образом, прогнозируемая и
фактическая выраженность ДМА практически совпали.
Учитывая, что в клинической практике
желательно уменьшение количества обследований у больного, при помощи пошагового
дискриминантного анализа были выбраны наиболее значимые
для развития ДМА факторы. Следует отметить, что данный метод позволяет выделить
совокупность факторов, дающих наиболее полную картину исследуемого явления, в
данном случае ДМА, а также исключить те показатели, которые прямо или косвенно
отражены в других [6]. Были получены следующие результаты. Так, для развития
ДМА какой-либо локализации наиболее значимыми
факторами являются: наличие сосудистых изменений других органов и тканей,
продолжительность заболевания, периферическая нейропатия,
уровень b-липопротеидов сыворотки крови и у больных ИЗД -
показатель клубочковой фильтрации почек. Тяжесть диабета и возраст больных,
несмотря на довольно большие значения F-статистики,
были исключены дискриминантным анализом из числа
ведущих факторов, так как были косвенно отражены, как было показано, в
длительности заболевания. Вполне понятно, что для ДМА, определенной в биоптатах кожи, наиболее существенной является продолжительность
заболевания, а не ретино- или нефроангиопатия,
в то время как для последних наличие сосудистых поражений другой локализации
стоит на первом месте (см. табл. 1). Это обстоятельство лишний раз подтверждает
то, что морфологическое исследование позволяет выявить ДМА на наиболее ранних
стадиях ее развития, как правило, еще до возникновения клинических проявлений,
что и получило свое отражение при статистическом анализе. Правильность
выделения вышеназванных основных факторов развития ДМА подтверждается и
проведением повторного дискриминантного анализа. Так,
при использовании лишь 4 показателей (наличие ретино-,
нефроангио-, нейропатии и
продолжительность заболевания) вероятность ошибки прогноза наличия и
выраженности ДМА кожи у больных ИНЗД составила всего 14,3%, то есть увеличилась
менее, чем на 5% по сравнению с анализом, проведенном с использованием всех 14
факторов. Следовательно, именно данные показатели следует в первую очередь
определять и анализировать в клинической практике с целью прогнозирования и
диагностики ДМА той или иной локализации.
Таким образом, проведенное
исследование позволило определить наиболее значимые факторы развития ДМА, а
также на основании данных обследования заранее прогнозировать наличие поражения
микроциркуляторного русла той или иной локализации у больных сахарным диабетом.
4. Выводы
1. Для априорного прогноза наличия
ДМА какой-либо локализации наибольшее значение имеет определение диабетического
поражения мелких сосудов других органов и тканей;
2. Развитие ДМА наиболее значимо
зависит от продолжительности заболевания, наличия периферической нейропатии, уровня b-липопротеидов и у
больных ИЗД - показателя клубочковой фильтрации почек;
3. Морфологическое исследование
биопсий кожи является наиболее информативным (по сравнению с клиническими методиками)
методом диагностики поражения микроциркуляторного русла.
Литература
1. Ахунбаев М.И., Калинин А.П., Рафибеков Д.С.
Диабетическая ангиопатия нижних конечностей и
диабетическая стопа.- Бишкек, 1997.
2. Балаболкин М.И. Сахарный диабет.- М., 1994.
3. Богданович В.Л. Сахарный диабет (лечение
и профилактика). -Нижний Новгород, 1998.
4. Салтыков Б.Б., Кауфман О.Я., Великов В.К.,
Шубина О.И. Морфогенез диабетической микроангиопатии
// Архив патологии.- 1991.- N 7.- С.60-65.
5. Томилина Н.А. Диабетическая нефропатия
(диагностика, клиническое течение, подходы к лечению) // Практическая нефрология.-
1998. - N 2.- С.4-15.
6. Энслейн К., Рэлстон Э., Уилф Г.С. Статистические методы для ЭВМ: Пер. с англ.-
М.,
1986.
7. Camerini-Davalos R.A., Velasco
8. Hanssen K.F. Blood glucose control
and micro- and macrovascular complications in
diabetes // Symposium "Diabetes mellitus today: Research, treatment and care".-
9.
Merimee T.J. Diabetic retinopathy // Engl.
J. med.- 1990.- Vol. 332, N 14.- P.978-983.
10. Standl E. Diabetische Mikroangiopathien
// Internist.- 1987.- Bd. 28, N 4.- S.262-272.
11. Tooke J.E.
Microcirculation and diabetes // Brit. med. Bull.- 1989.- Vol. 45,
N 1.- P.206-223.
Mathematical
estimation of influence of the various factors on development diabetic
microangiopathy
B. B.
Saltykov, M. M. Aristarchova,
V. K.
Velikov
Summary
Matehematical estimation of
influence the various factors to diabetic microan-giopathy
development in skin, eyes and kidneys was carried out in 150 diabetics. The
most significant thing for genesis of microangiopathy
of some localization is a disorder of small vessels of other organ or tissue.
The formation of microangiopathy depends on duration
of disease, presence of peripheral neuropathy, b-lipoprotein level
of blood serum and depends on parameter of kidneys glomerular
filtration for insulin-dependent diabetics. The morphological method of
research of a biopsy material allows to diagnose a disorder of arterioles and
capillaries most precisely, even before development of clinical symptoms.
|
|
Аристархова Марина Михайловна в 1983 году окончила Московский государственный
университет им. М.В.Ломоносова. Кандидат математических наук, научный
сотрудник. Автор более 20 научных работ. Научные интересы связаны с
электрокардиографией, применением математических методов в медицине.
|
|
Великов Владимир Кузьмич, 1937 года рождения. В 1960 году окончил Тверской
медицинский институт. Доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних
болезней N 2 лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова. Автор более
100 научных работ, 2 монографий. Научные интересы связаны с изучением вопросов
гематологии и эндокринологии.
|
|
Салтыков Борис Борисович, 1949 года рождения. Окончил Московскую медицинскую
академию им. И.М.Сеченова в 1972 году. Доктор медицинских наук, профессор
кафедры патологической анатомии лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова,
автор более 90 научных работ. Область научных интересов - общая патология,
воспаление, эндокринология.