Идентификация явления синергизма в функциональных системах организма человека и животных с позиций компартментно-кластерного подхода

 

В.М. Еськов*, Ю.М. Попов*,  Н.А. Фудин, А.А. Хадарцев

 

Введение. Явление синергизма в биосистемах - традиционная тема исследований в физиологии (в частности, в нервно-мышечной физиологии), ряда клинических дисциплин (синергические взаимоотношения между органами или системами органов способствуют более ускоренному выздоровлению, сокращению послеоперационного периода и т.д.).

За последние годы интерес к синергическим процессам в природе резко вырос среди биологов и математиков. Это объясняется активным исследованием хаотических структур, исследованиями в области автоволновых процессов и изучением целого ряда биосферных процессов. Во всех этих случаях возникновение порядка, структур из хаоса или рождение волн может быть обусловлено синергическими взаимодействиями между элементами в хаосе (или в активной среде).

Исследованию общих вопросов структурирования в хаотических средах (начиная с молекулярного и кончая популяционно-биосферным уровнем) стало весьма актуальной проблемой и легло в основу активно развивающейся синергетики. Базовые проблемы этой науки связаны с идентификацией возможностей синергических взаимоотношений между элементами (компартментами) изучаемой среды (объекта) и, в частности, в биосредах, как одного из объектов изучения в синергетике. Именно биосреды и биобъекты составляют наиболее интересный объект изучения [1, 4].

Рассмотрим функциональные системы организма (ФСО) млекопитающих. Синергические процессы происходят в кластерах ФСО (например, в кардио-респираторной системе (КРС), в нейросетях дыхательного центра (НР ДЦ) - это процессы, а в сердце - автоволновые синхронизированные процессы). Синергические процессы в этих системах определяют устойчивость дыхательной ритмики и периодическую работу сердца. Это обеспечивает постоянство газового состава крови и устойчивую работу организма, т.е. гомеостаз. Изучение синергизма в КРС - один из важных разделов синергетики, а изучение степени синергизма в ФСО может служить развитию теоретической медицины и физиологии труда и спорта.

Цель работы - оценка синергизма в ФСО на примере КРС; методы и алгоритмы идентификации коэффициентов синергизма в активных средах (РНС и сердечной мышце).

Методы и алгоритмы исследования синергизма в ФСО. В биологии синергические отношения описываются качественно. Количественные характеристики имеют статус прямых измерений (активность элементов РНС, сила мышечного сокращения и т.д.) и не имеют единого подхода. Но такой подход существует. Он базируется на основных принципах синергизма биологических динамических систем (БДС).

Мы можем выделить сразу два таких основных принципа. Главный из них связан с требованием отсутствия или, в крайнем случае, минимизации тормозно-угнетающих связей в БДС. В моделях БДС они могут быть представлены или наличием отрицательных весовых связей между компартментами или кластерами БДС, или наличием вентильных (убывающих) функций, стоящих перед переменными в системах дифференциальных уравнений, представляющих БДС в рамках компартментно-кластерного подхода (ККП) [2-3].

В первом случае (отрицательные элементы аij матриц межкомпартментых или межкластерных связей А) имеются сложности с линеаризацией динамики поведения БДС и приведением матрицы связей А к окончательно неотрицательному виду. Во втором случае проблема усложняется еще больше, т.к. она обусловлена неоднозначностью вида матрицы обратных связей Р(у), произвольного выбора ее параметров и вида функций pi (у) [2-3]. Найдено решение для конкретных медико-биологических примеров. Именно эти результаты и алгоритмы идентификации РНС и ССС рассмотрим подробно.

В рамках первого подхода необходимо удостовериться в линейном (или квазилинейном в биологическом смысле) поведении исследуемой БДС. Для этого выбираются адекватные входные воздействия и исследуются соотношения между входными и выходными величинами. Для РНС входными величинами являлись раздражающие электрические импульсы, у которых изменялись сила и длительность стимулов (обычно это серии стимулов). Для ССС это могут быть тоже электростимулы, наносимые на нейросети сосудодвигательного центра или дозированные физические нагрузки (приседания, степ-тесты), учащенное дыхание при тестах с оксигемометром. В этом случае надо иметь возможность управлять параметрами входных величин и регистрировать величину выходных сигналов (активность эфферентных нервов, изменения частоты сердечных сокращений (ЧСС) или артериального давления (АД)). Для линейных систем при этом должны наблюдаться определенные соотношения между входом и выходом в рамках моделей линейного черного ящика (ЛЧЯ).

Отметим кратко основные свойства и особенности организации ФСО, о которых мы можем говорить как о квазилинейных объектах (ЛЧЯ). Если на входе БДС задается независимая переменная U1(t) и для нее на выходе получается зависимая переменная у1(t), а затем для другой переменной U2(х) получается на выходе у2(t), то для ЛЧЯ при входной переменной а1u1(t)+а2U2(t) получается выходная величина

                          у3=а1у1(t)+а2у2(х).                                     (1)

Если имеем к входов, то линейная комбинация входных величин (по этим входам) должна дать простую линейную суперпозицию выходных величин, т.е. у=S а1u1(t). Одновременно, если у ЛЧЯ имеется несколько выходов, то линейное изменение сигнала на одном входе должно линейно (в а раз) изменять все выходные сигналы у1(t). Именно такие проверки ЭВМ и производит для РНС, в которой имеется множество афферентных и эфферентных каналов. Для случая ССС имеем один вход и один выход, поэтому идентификация ЛЧЯ не вызывает особого труда. После идентификации ЛЧЯ для КРС мы использовали метод идентификации математических компартментных моделей в рамках метода минимальной реализации (ММР). Сама модель в ММР ищется с помощью ЭВМ в виде уравнения:

                        х(t+1)=А х(t)+В u(t)

                        у(t)=С х(t).                                                    (2)

Здесь х(t) - вектор состояния БДС для времени t, А - матрица межкомпартментных связей, u(t) входное воздействие, у(t) - функция выхода, С и В - некоторые векторы. Обычно входное воздействие имеет вид ступенчатой функции:

1, t = 0

                                                 u(t ) =0, t > 0 .                                  (3)

Такое требование дает ограничение на период квантования входных и выходных сигналов с БДС. Считаем, что длительность воздействия не превышает условной единицы, и эта длительность и является периодом квантования у, х и для моделей вида (2). Например, если мы приседаем 30 раз за 30 с, то и период t  квантования ЧСС и АД должен быть 30 с, а если 1 мин., то иt = 1 мин. Именно для таких систем разработан программный продукт, обеспечивающий идентификацию матрицы А, ее собственных значений и дальнейший анализ синергизма. При этом надо отметить, что идентификация А происходит неоднозначно, т.е. задача решается некорректно. Но можно при этом требовать выполнения двух минимумов: минимума погрешности измерений и идентификации А (обычно это 5% и редко - 10% погрешности); минимизации размерности m построенной модели, т.е. уменьшения размерности m вектора состояния х для БДС, где хÎRm.

Во всех экспериментах погрешность в пределах 5% при использовании ММР позволила находить минимальные m в пределах 3-5. Увеличение порядка m в опытах и наблюдениях квалифицировалось как точки катастроф (особенно при m³7)[1]. В точках катастроф не только наблюдаются структурно-функциональные перестройки исследуемых БДС, но и могут возникать бифуркации рождения циклов, переход БДС от квазилинейных свойств к периодическим режимам с нелинейной динамикой, возникновением предельных циклов (для РНС) или даже переход в хаотические режимы [2-3]. Оба требования (о минимизации погрешности и минимизации m) позволяют привести задачу к однозначному решению, несмотря на возможность появления бифуркаций. Для ФСО была разработана своя процедура исследования нелинейной динамики. Для РНС в уравнении (2) мы делали по определенному закону матрицу А матричной функцией А=А(y). В простейшем случае брали вид этих матриц в виде произведения АР(y), где матрица Р(y) представляла обратные тормозно-информационные связи (по типу пресинаптического торможения). Были выполнены работы [2-3], позволившие установить вид матриц Р(y).

Рис. 1. Инспираторная активность диафрагмального нерва кошки (IAPhr) при стимуляции (длительность серии импульсов tи) инспираторных структур ретикулярного гигантоклеточного ядра (интегральная активность)

Результаты. Для КРС идентификация синергизма велась в 2-х направлениях: идентификация степени синергизма в инспираторных и экспираторных нейросетях продолговатого мозга и в системах регуляции ЧСС и АД для ССС.

В 1-м случае активными входными воздействиями были серии электрических импульсов, наносимые на афферентные нервы [2]. Во 2-м случае возмущающим входным воздействием была физическая нагрузка. При этом длительность квантования t совпадала с длительностью входного воздействия а длительность всей эпохи наблюдения Т удовлетворяла условию, которое  налагается на марковские параметры и порядок матрицы А т.е. T ³(2m+1) t  т.е.  m £ (T /t - 1) / 2.

Приведем характерный пример такого исследования, когда изменение силы и длительности управляющих импульсов на РНС не изменяло существенно параметры модели (матрицу A, ее собственные значения и порядок m модельной системы). На рис. представлены ответы эфферентных нервов в условиях изменения параметров электрических стимулов.

Использование ММР позволило получить собственные значения идентифицированных матриц ответов РНС без изменения порядка m систем уравнений в условиях регистрации инспираторной активности диафрагмального нерва кошки при стимуляции структур ретикулярного гигантоклеточного ядра. На рис. показаны ответы диафрагмального нерва кошки при стимуляции (с увеличением амплитуды стимула) инспираторных структур ретикулярного гигантоклеточного ядра (интегральная активность). При U=18 B, в оптимальном интервале toptÎ[tmin , tmax]=[15мс, 210 мс] инварианты матриц линейных приближений A удовлетворяли условиям теоремы Фробениуса - Перрона. В этом случае возможна полная синергическая организация РНС, т.к. возможно существование окончательно неотрицательной формы матрицы A и вид межкомпартментных связей в РНС можно оценить как взаимоподдерживающий. Синергизм в БДС - это отдельная тема и ее решение в рамках ККП выполнено впервые на базе ММР. При  стимуляции с амплитудой U=18 B (рис.) марковские параметры ответа инспираторной НС (ИНС) принимали значения (в условных единицах): y1 =5; y2=11,5;, y3=15,5; y4=17; y5=16,7; y6=14,5;  y7=11;  y8=7;  y9=4. Расчет вектора весовых коэффициентов С и матрицы межкомпартментных связей A с помощью программы, реализующей ММР [2-3]:

 

  .

Значения матрицы A удовлетворяют условиям теоремы Фробениуса - Перрона, т.к. они имеют вид l1=1,33; l1=1.33; l2=1.08-0.41i; l3=1.08+0.41i; l4=0.41; l5=-0.58. При этом выполнялось как условие приблизительной неизменности собственных значений матриц (для амплитудных изменений стимула), так и условия на инварианты Li матрицы A в виде , где q - определяется из соотношения  (здесь tmax - верхняя граница длительности стимула после кратного увеличения длительности исходного стимула ). Увеличение порядка матрицы линейных приближений модели при неизменных условиях идентификации должно определяться как структурная перестройка НС ДЦ. Алгоритм и программа применялась для РНС в стационарном состоянии, математически представляемом как  точка покоя (ТП).

Результаты идентификации НС ДЦ позволили выявить ряд закономерностей в его работе. Для стационарных режимов функционирования РНС была впервые показана возможность установления оптимальных временных и амплитудных параметров раздражающих импульсов, при которых нет явных параметрических и структурных перестроек в НС и РНС может пребывать в состоянии высокой степени синергизма. Для этих режимов показана возможность их моделирования в рамках ККП, когда возможно приведение матрицы линейных приближений модели РНС к окончательно неотрицательному виду. Это биологически интерпретируется как наличие синергических взаимодействий между пулами. Разработаны методы идентификации синергизма в РНС для ТП, т.е. ФС БДС и идентификации синергизма в БДС. Это имеет значение в связи с разработкой теории хаоса, где синергизм занимает важное место в динамике хаотических структур.

Используя представленные выше алгоритмы и разработанные нами программные продукты, исследовались стационарные состояния РНС лабораторных животных, находящихся в разных физиологических условиях: в условия действия ГАМК, ее производных [3], при действии наркоза и после гипервентиляции. Для инспираторных и экспираторных РНС существуют оптимальные интервалы изменения амплитуды и длительности раздражающих стимулов, в пределах которых инварианты моделей БДС укладываются в 5% интервал погрешности. Эти интервалы сохраняются при повторе опытов, со стимуляцией афферентов у животного, но сильно меняются при изменении условий эксперимента.

Подобные по методам исследования опыты были выполнены и для ССС. При этом также были установлены оптимальные интервалы нагрузки, в пределах которых величина m не менялась, а степень синергизма была велика. В этих интервалах для ССС выполнялось условие теоремы Фробениуса - Перрона и матрица А могла быть приведена к окончательно неотрицательному виду. Разработанный системный ККП  для идентификации степени синергизма ФСО по анализу матриц А, их значений и расчету числа и величины отрицательных элементов матрицы аij, входящих в преобразованную (после применения процедуры приведения А к окончательно неотрицательному виду) матрицу Q (A-Q), показал следующее. Во-первых, не все модели БДС, находящиеся в стационарных состояниях могут быть приведены к полностью синергичным моделям, когда матрица А³0. Во-вторых, степень синергизма (оценивалась коэффициентом c) изменяется под действием внешних факторов среды. Для ССС это были, например, резкие перепады температуры и давления воздуха на Севере РФ. В-третьих, разработанная процедура позволяет ранжировать состояние ФСО человека в зависимости от показателей его здоровья. При развитии патологий степень синергизма меняется, а величина c увеличивается (усиливается потеря синергических взаимодействий в БДС), что может быть использовано в медицине и в общей биологии [4]).

 

Литература

 

1. Арнольд В.И. Теория катастроф.- М., 1990.

2. Еськов В.М. Компартментно-кластерный подход в исследованиях биологических динамических систем (БДС): Монография.- Самара,2003.- 201 с.

3. Еськов В.М. и др. // ВНМТ.- 2002.- Т. IX, N 3.- С. 7-8.

4. Хадарцев А.А. и др. // ВНМТ.- 2002.- Т. IX, N 3.- с. 19-22.

 

 

Identification of Synergistic Effect of an Organism Functional System (OFS) with Compartmental-Cluster Approach

 

V.M. Es'kov, Y.M. Popov,  N.A. Fudin, A.A. Khadartzev

 

Summary

 

A new modern interpretation of synergistic effect of a biological dynamic system (BDS) was presented. The new method is based on procedure of analysis of matrix A  and special procedure for matrix A Transformation into to nonnegative matrix Q. Negative elements of such a matrix A present the calculation of synergetic coefficient c of BDS. Biological examples of the procedure realization were presented either.

Key words: synergistic effect, biological dynamic system

 

 

 

 

 


* Сургутский государственный университет, Тульский государственный университет, НИИ физиологии РАМН